A série segue a vida de Elena Gilbert (Nina Dobrev) uma garota de 17 anos de idade, que se apaixona por um vampiro de 162 anos chamado Stefan Salvatore (Paul Wesley). Sua relação se torna cada vez mais complicada com a chegada do cruel e malvado irmão mais velho de Stefan, Damon (Ian Somerhalder), que também é um vampiro. Ele retorna com um plano para causar estragos na cidade e também para planejar uma vingança contra seu irmão mais novo. Ambos os irmãos começam a mostrar afeição pela Elena, principalmente por causa de sua semelhança com o antigo amor dos irmãos, Katherine. Ao passar dos episódios, é revelado que Elena, é descendente de Katherine, que eventualmente retorna com planos contra o trio.
A série é situada na cidade fictícia de Mystic Falls, Virginia, uma cidade carregada de história sobrenatural desde o assentamento de migrantes provenientes da Nova Inglaterra no final do século 17. Outras histórias giram em torno dos outros habitantes da cidade, mais notavelmente o irmão mais jovem de Elena, Jeremy Gilbert (Steven R. McQueen), a melhor amiga de Elena, Bonnie Bennett (Katerina Graham), a amiga próxima de Elena, Caroline Forbes (Candice Accola), o amigo de infância de Elena, Tyler Lockwood (Michael Trevino) e o ex-namorado, Matt Donovan (Zach Roerig). A política da cidade é coordenada pelos descendentes das famílias fundadoras, todos incluem o "Conselho das Famílias Fundadoras". Algumas das famílias fundadoras de Mystic Falls incluem os Salvatores, os Gilberts, os Fells, os Forbes e os Lockwoods. Eles guardam a cidade principalmente de vampiros, embora eles parecem ser esquecidos em outras ameaças sobrenaturais.