Sinopse: Nessa segunda temporada a fuga agora não é mais de uma cadeia, mas sim do país todo, pois agora são fugitivos procurados, tendo suas fotos divulgadas por todo os Estados Unidos, além da Companhia atrás dos irmãos. Veronica descobre a verdade de que o homem que Lincoln foi acusado de ter matado não está morto e tudo não passava de um plano da vice-presidente Caroline Reynolds.

A companhia coloca no caso o agente especial do FBI Alexander Mahone, que também é extremamente inteligente, ele consegue deduzir os passos de Michael Scofield pela análise de suas tatuagens(onde o plano de fuga de Michael estava gravado). Pope demite-se do cargo de diretor de Fox River, pois é injustamente acusado de abuso de poder. Bellick, que foi demitido por aceitar propina dos presos, está a procura dos fugitivos para receber a enorme recompensa. Mahone que estava sendo chantageado pela companhia, por ter “executado” um maníaco, recebe a ordem de eliminar os irmãos e todos os outros fugitivos, e sendo assim mata Abruzzi (que foi se vingar de Otto Fibonacci)e Tweener e deixa Haywire suicidar-se. Sucre vai a procura de Maricruz. C-Note é preso, pois sua filha doente precisava de tratamento, (nesse meio tempo sua esposa é presa, mas C-Note resolve se entregar para Mahone, fazendo que sua esposa saia da prisão)mas depois tem a chance de começar a sua vida novamente fazendo um acordo com os federais para depor contra Mahone, nas execuções dos fugitivos. T-Bag rouba o dinheiro de Charles e foge para o Panamá, sendo seguido por Bellick e Sucre. Kellerman captura Sara e tenta matá-la. Kellerman, após ser traído pela companhia, entrega-se e salva Sara de ser acusada, livrando também Lincoln de todas as acusações.